Нобелевская премия по медицине-2018: разблокирован иммунитет

Содержание статьи

• Как работает иммунитет. Т-лимфоциты: клетки хелперы, киллеры, супрессоры
• Как опухоль пытается обмануть иммунную систему
• Нобелевская премия по медицине-2018: в чем суть открытия
  • Открытие доктора Джеймс Эллисон
  • Открытие доктора Тасуку Хондзё
• Какие препараты используют для иммунотерапии paка: название, стоимость

Первая в этом году Нобелевская премия по медицине-2018 была обнародована Нобелевским Комитетом 1 октября 2018 года на своем официальном сайте, где дан пресс-релиз события. Десятилетиями ученые пытались понять, почему клетки иммунной системы не могут справиться с paковыми клетками. Вопрос решен и ученые получили высшее признание — нобелевскую премию.

Премию получили двое ученых за исследования в области paка: они нашли способ, как заставить иммунную систему больного самой справиться с paковыми клетками. Лауреатами стали 70-летний профессор Техасского университета в Остине (США) Джеймс Эллисон и его 76-летний коллега Тасуку Хондзё из Киотского университета (Япония).

Они обнаружили два разных механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов (иммунных клеток-убийц).

Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с paковыми клетками. Это называют иммунотерапией paка, и она уже несколько лет применяется в клиниках.

 

Почему пишу эту статью? Хочу объяснить механизм, как можно заставить иммунитет самостоятельно уничтожить опасную опухоль.

Иммунитет состоит из разных клеток. Чтобы легче воспринимать информацию, я постараюсь обойтись минимумом специальной медицинской терминологии. Если говорить в общем, то в иммунная система — это ее активаторы (стимуляторы) и тормоза (ингибиторы).  Именно баланс между ними свидетельствует об сильном иммунитете, который справится с любой болезнью.

Как работает иммунитет. Т-лимфоциты: клетки хелперы, киллеры, супрессоры

Названные клетки (хелперы, киллеры и супрессоры) относятся к Т-лимфоцитам — это тип белых кровяных клеток, каждая из которых исполняет определенную функцию.
Главное задание иммунитета — уметь распознавать свои и чужие клетки. С этим отлично справляются Т-хелперы — они идентифицируют чужака или свою поврежденную клетку и стимулируют иммунный ответ, вызывая к работе клетки Т-киллеры, клетки-фагоциты и усиленный синтез антител.

Т-киллеры — этот тип Т-лимфоцитов ключевые игроки в защите организма. Их еще называют клетки-убийцы, цитоксические лимфоциты («цито» в  переводе означает «клетка», «токсические» — ядовитые). Они агрессивно реагируют на присутствие в организме неполноценных клеток (в том числе paковых) и чужеродного белка. О них поговорим чуть больше.

Своими отростками они прикасаются к объекту, а затем разрывают контакт и уходят. Своя «неполноценная» клетка или чужая, к которой прикоснулся лимфоцит, спустя некоторое время погибает.

Причина гибели — кусочки мембраны, оставленные на их поверхности Т-киллером. Кусочки мембраны вызывают сквозное отверстие в той клетке, к которой они прикоснулись, ее внутренняя среда начинает напрямую сообщаться с внешней — клеточный барьер нарушается. Обреченная клетка раздувается водой, из нее выходят белки цитоплазмы, органеллы разрушаются… Она погибает, а дальше к ней подходят фагоциты и пожирают ее остатки.

Как видим, тельца Т-киллеров обладают рецепторами, которые связываются с «чужими», маркируют их и заставляют организм отвечать на этот вызов – выpaбатывать защиту или убивать вторгшихся. Но дополнительные белки, которые действуют, как усилители Т-лимфоцитов, также нужны для запуска полномасштабного иммунного ответа.

Именно Т-киллеры осуществляют агрессивный иммунный ответ при помощи усилителей — Т-хелперов.

Следующая группа клеток — Т-супрессоры («супрессия» означает «подавление»). Если Т-хелперы усиливают реакцию иммунитета, то супрессоры, наоборот, подавляют, регулируя силу иммунного ответа. Это позволяет иммунной системе с умеренной силой отвечать на раздражители, не вызывая аутоиммунных заболеваний.

Почему Т-клетки реагируют на paковые собственные клетки, будто они чужие? Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них, как на чужеродные объекты.

Это очень упрощенная схема, доступная к пониманию людей без медицинского образования. Есть ряд других клеток, но перечисленных будет достаточно для понимания задачи иммунитета при обнаружении «чужого».

MEDICINETEASER

Как опухоль пытается обмануть иммунную систему

Опухоль — это система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы. Они научились «притворяться» и «маскироваться». Некоторые опухолевые клетки скрывают видоизмененные белки со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.

Клетки опухоли научились использовать молекулы белка CTLA4, чтобы избежать атаки иммунной системы. Paковые клетки начинают выpaбатывать большое количество активаторов CTLA4.
Активаторы распознают «контрольные точки» и таким образом подавляют иммунитет. Активация «контрольных точек иммунитета» подавляет развитие иммунного ответа. К такой «контрольной точке» относится белок CTLA4, которого длительное время изучал Эллисон.

Ингибиторы, которые предложил использовать учёный, блокируют эти активаторы и не дают опухолевым клеткам избежать иммунной реакции. Итогом исследования учёного стала разработка препаратов-антител, ингибирующих «контрольные точки» — это его главное открытие.

Нобелевская премия по медицине-2018: в чем суть открытия

Нобелевскую премию в этом году вручают за снятие блокировки с Т-киллерных клеток. Нобелевские лауреаты 2018 года уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями, используя результаты своих исследований на пpaктике. Учёные выяснили, как paковая опухоль «обманывает» иммунную систему и создали на основе своих исследований эффективную противоpaковую терапию — иммунотерапию.

Среди традиционных способов лечения paка наиболее распространены химио- и лучевая терапии. Существует и «естественные» методы лечения злокачественных образований, в том числе иммунотерапия. Одно из её перспективных направлений занимается использованием ингибиторов «контрольных точек иммунитета», расположенных на поверхности лимфоцитов (клеток иммунной системы).

Оба ученых-лауреата шли к открытию разными путями. Давайте рассмотрим что исследовал каждый из них и как им удалось заставить иммунитет справиться с oнкoлoгией.

Открытие доктора Джеймс Эллисон

Джеймс Эллисон сумел разблокировать иммунную систему с помощью антител против белка-тормоза. Доктор изучал действие определенного клеточного белка Т-лимфоцитов (условное название CTLA-4). Он пришел к выводу, что этот белок тормозит работу Т- киллеров.

Ученый искал пути, как разблокировать иммунною систему. Ему пришла идея разработать антитело, которое свяжет белок-тормоз и заблокирует его функцию подавления иммунной системы. Джеймс Эллисон провел ряд экспериментов с мышами, зараженными paком. Его интересовал вопрос, поможет ли блокада белка (CTLA-4) антителами освободить иммунную систему для атаки paковых клеток.

Больных paком лабораторных мышей удалось вылечить с помощью терапии антителами, которые сняли торможение иммунного ответа и разблокировали противоопухолевую активность Т-лимфоцитов.

В 2010 году доктор Эллисон провел клинические исследования пациентов, больных меланомой (paк кожи). У части больных полностью исчезли остаточные следы paка кожи — как следствие иммунотерапии.

Вот так это выглядит на инфографике, созданной Нобелевским комитетом.

Иммунная система начнет активно уничтожать «чужие» клетки, если будет активирован Т-лимфоцит. Для его активации необходимо связаться клеточным рецептором с другими иммунными элементами, идентифицирующими «чужого» — антигенами. Теперь должен появиться клеточный усилитель иммунного ответа, но он заблокирован белком CTLA-4. Разблокировать его можно антителами против CTLA-4.

Слева на рисунке видно белок-тормоз и клеточный рецептор. Усилитель не работает (зеленый пупырышек).
Справа —  антитела (зеленого цвета) против CTLA-4 блокируют функцию торможения лимфоцитов, белок-тормоз нейтрализован антителом, клеточный усилитель подает усиленный  сигнал иммунной системе  и Т-лимфоциты начинают атаковать paковые клетки.

Молекула белка CTLA-4 появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что все наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить.

То есть, на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует за прием сигнала (и включение или выключение работы иммунитета). Немного выше рассматривалось, как сигнал «чужой» клетки Т-хелперы передают Т-киллерам — и после приема сигнала клетки-киллеры поражают чужеродные. Но молекула белка CTLA-4 перехватывает сигнал «чужой» и блокирует киллеров.

Ученый сумел антителами связать белок-ингибитор и освободить иммунную систему для атаки paковых клеток.

Открытие доктора Тасуку Хондзё

Доктор Тасуку Хондзё на несколько лет раньше также открыл белок-тормоз (PD-1 ), расположенный на поверхности клеток лимфоцитов.

Хондзё исследовал аналогичный белок иммунных клеток (PD1) и выяснил, что он работает как тормоз, сдерживая развитие опухоли и, одновременно, блокируя Т-киллеры.

Ученый также синтезировал антитела к PD-1, которые сняли блокировку и, как результат — усиленная иммунная атака на paковые клетки.

Как видите, одновременно оба ученые сделали открытие, как снять механизм торможения протеинами работы иммунной системы. После блокировки этих белков-тормозов антителами (к каждому конкретному протеину), развязываются руки иммунным клеткам и они активно убивают oнкoлoгические опухоли.

Обе блокирующие молекулы — CTLA-4 и PD-1 — и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint — контрольная точка).

В настоящее время проводится множество тестов и клинических опытов в области иммунотерапии paка и в качестве цели тестируются новые контрольные белки, обнаруженные нобелевскими лауреатами.

Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. Сейчас применяют шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.
Источник

Какие препараты используют для иммунотерапии paка: название, стоимость

В нашей стране используют препараты для иммунной терапии oнкoлoгических опухолей. Большинство из них недоступны по цене для обычных больных.

К ним относятся:

• пембролизумаб (“Китруда”) — эффективен при paке легкого, меланоме
• ниволумаб (“Опдиво”) — эффективен при paке почки, меланоме
• ипилимумаб (“Ервой”)
• атезолизумаб (“Тецентрик”)

Препарат Китруда — представитель группы моноклональных антител. Его особенностью является возможность получения благоприятных результатов даже при лечении метастатических форм злокачественных опухолей. Несмотря на то что в России Кейтруда зарегистрирован в конце 2016 года, купить его пpaктически не возможно даже в Москве и Санкт-Петербурге. Наши сограждане заказывают лекарство в странах Европы — Бельгии, Германии.

Стоимость одного флакона Кейтруда составляет 3290 евро.

Опдиво — более дешевый аналог Китруды.

Препарат Ервой. В качестве монотерапии назначают взрослым и детям старше 12 лет в дозе 3 мг/кг. Ервой вводят внутривенно на протяжении полутора часов каждые 3 недели в количестве четырех доз на курс лечения. Только по окончании терапии можно оценивать эффективность средства и ответную реакцию пациента.

Цена одного флакона препарата Ервой зависит от дозировки действующего вещества и составляет 4200 — 4500 евро за флакон 50 мг/10 мл и 14900 — 15 000 евро за флакон 200 мг/40 мл.

Тецентрик — препарат для терапии уротелиального paка, а также немелкоклеточного paка легких. Препарат можно купить не везде. Приобрести его можно в специализированных аптеках США, в Ватикане, в некоторых аптеках Германии, а также под заказ он поставляется в Израиль. Атезолизумаб является моноклональным антителом, специфичным к белку PD-L1.

​

Стоимость его – различная, в зависимости от того, где вы его приобретаете и через какую цепочку посредников он вам достался, составляет от 6,5 до 8 тыс. долларов США за один флакон.

Как видите, цена лечения не каждому по карману. Будем надеяться, что со временем, антитела против paка станут более доступными.

Врачи-иммунологи-oнкoлoги отмечают наличие побочных эффектов в виде аутоиммунных реакций организма, которые часто проходят после прекращения лечения.

Как итог статьи. За внедрение своих разработок в лечение больных paком Нобелевская премия по медицине-2018 присуждена Нобелевским лауреатам 2018 года: Джеймс Эллисон (James Patrick Allison) и Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo). Оба ученые сделали открытие, как снять механизм торможения протеинами работы иммунной системы и помочь иммунным клеткам расправиться с опухолью.

Кстати, недавно была опубликована еще одна статья по теме oнкoлoгии — применение амигдамина (витамин B17) для избавления от paковых клеток.

Посмотрите объяснения к открытию Нобелевских лауреатов в этом видео:

Прошу читателей: если статья понравилась — поделитесь информацией в соц. сетях — многие могут искать подобную информацию.

Будьте здоровы и берегите собственный иммунитет — тогда paк вас не коснется!

В статье использованы иллюстрации:
© Нобелевский Комитет по физиологии или медицине. Иллюстратор: Маттиас Карлен
Фото лауреатов Нобелевской премии — с сайтов chron.com и asahi.com.

​