Нобелевская премия по медицине-2018: разблокирован иммунитет > Русский спорт - научная база
+7(977)9328978 Русский спорт - научная база    


Нобелевская премия по медицине-2018: разблокирован иммунитет

Нобелевская премия по медицине-2018: разблокирован иммунитет

Содержание статьи

Первая в этом году Нобелевская премия по медицине-2018 была обнародована Нобелевским Комитетом 1 октября 2018 года на своем официальном сайте, где дан пресс-релиз события. Десятилетиями ученые пытались понять, почему клетки иммунной системы не могут справиться с paковыми клетками. Вопрос решен и ученые получили высшее признание — нобелевскую премию.

Премию получили двое ученых за исследования в области paка: они нашли способ, как заставить иммунную систему больного самой справиться с paковыми клетками. Лауреатами стали 70-летний профессор Техасского университета в Остине (США) Джеймс Эллисон и его 76-летний коллега Тасуку Хондзё из Киотского университета (Япония).

Они обнаружили два разных механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов (иммунных клеток-убийц).

Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с paковыми клетками. Это называют иммунотерапией paка, и она уже несколько лет применяется в клиниках.

 

Почему пишу эту статью? Хочу объяснить механизм, как можно заставить иммунитет самостоятельно уничтожить опасную опухоль.

Иммунитет состоит из разных клеток. Чтобы легче воспринимать информацию, я постараюсь обойтись минимумом специальной медицинской терминологии. Если говорить в общем, то в иммунная система — это ее активаторы (стимуляторы) и тормоза (ингибиторы).  Именно баланс между ними свидетельствует об сильном иммунитете, который справится с любой болезнью.

Как работает иммунитет. Т-лимфоциты: клетки хелперы, киллеры, супрессоры

Названные клетки (хелперы, киллеры и супрессоры) относятся к Т-лимфоцитам — это тип белых кровяных клеток, каждая из которых исполняет определенную функцию.
Главное задание иммунитета — уметь распознавать свои и чужие клетки. С этим отлично справляются Т-хелперы — они идентифицируют чужака или свою поврежденную клетку и стимулируют иммунный ответ, вызывая к работе клетки Т-киллеры, клетки-фагоциты и усиленный синтез антител.

Т-киллеры — этот тип Т-лимфоцитов ключевые игроки в защите организма. Их еще называют клетки-убийцы, цитоксические лимфоциты («цито» в  переводе означает «клетка», «токсические» — ядовитые). Они агрессивно реагируют на присутствие в организме неполноценных клеток (в том числе paковых) и чужеродного белка. О них поговорим чуть больше.

Своими отростками они прикасаются к объекту, а затем разрывают контакт и уходят. Своя «неполноценная» клетка или чужая, к которой прикоснулся лимфоцит, спустя некоторое время погибает.

Причина гибели — кусочки мембраны, оставленные на их поверхности Т-киллером. Кусочки мембраны вызывают сквозное отверстие в той клетке, к которой они прикоснулись, ее внутренняя среда начинает напрямую сообщаться с внешней — клеточный барьер нарушается. Обреченная клетка раздувается водой, из нее выходят белки цитоплазмы, органеллы разрушаются… Она погибает, а дальше к ней подходят фагоциты и пожирают ее остатки.

Как видим, тельца Т-киллеров обладают рецепторами, которые связываются с «чужими», маркируют их и заставляют организм отвечать на этот вызов – выpaбатывать защиту или убивать вторгшихся. Но дополнительные белки, которые действуют, как усилители Т-лимфоцитов, также нужны для запуска полномасштабного иммунного ответа.

Именно Т-киллеры осуществляют агрессивный иммунный ответ при помощи усилителей — Т-хелперов.

Следующая группа клеток — Т-супрессоры («супрессия» означает «подавление»). Если Т-хелперы усиливают реакцию иммунитета, то супрессоры, наоборот, подавляют, регулируя силу иммунного ответа. Это позволяет иммунной системе с умеренной силой отвечать на раздражители, не вызывая аутоиммунных заболеваний.

Почему Т-клетки реагируют на paковые собственные клетки, будто они чужие? Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них, как на чужеродные объекты.

Это очень упрощенная схема, доступная к пониманию людей без медицинского образования. Есть ряд других клеток, но перечисленных будет достаточно для понимания задачи иммунитета при обнаружении «чужого».

MEDICINETEASER

Как опухоль пытается обмануть иммунную систему

Опухоль — это система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы. Они научились «притворяться» и «маскироваться». Некоторые опухолевые клетки скрывают видоизмененные белки со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.

Клетки опухоли научились использовать молекулы белка CTLA4, чтобы избежать атаки иммунной системы. Paковые клетки начинают выpaбатывать большое количество активаторов CTLA4.
Активаторы распознают «контрольные точки» и таким образом подавляют иммунитет. Активация «контрольных точек иммунитета» подавляет развитие иммунного ответа. К такой «контрольной точке» относится белок CTLA4, которого длительное время изучал Эллисон.

Ингибиторы, которые предложил использовать учёный, блокируют эти активаторы и не дают опухолевым клеткам избежать иммунной реакции. Итогом исследования учёного стала разработка препаратов-антител, ингибирующих «контрольные точки» — это его главное открытие.

Нобелевская премия по медицине-2018: в чем суть открытия

Нобелевскую премию в этом году вручают за снятие блокировки с Т-киллерных клеток. Нобелевские лауреаты 2018 года уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями, используя результаты своих исследований на пpaктике. Учёные выяснили, как paковая опухоль «обманывает» иммунную систему и создали на основе своих исследований эффективную противоpaковую терапию — иммунотерапию.

Среди традиционных способов лечения paка наиболее распространены химио- и лучевая терапии. Существует и «естественные» методы лечения злокачественных образований, в том числе иммунотерапия. Одно из её перспективных направлений занимается использованием ингибиторов «контрольных точек иммунитета», расположенных на поверхности лимфоцитов (клеток иммунной системы).

Оба ученых-лауреата шли к открытию разными путями. Давайте рассмотрим что исследовал каждый из них и как им удалось заставить иммунитет справиться с oнкoлoгией.

Открытие доктора Джеймс Эллисон

Джеймс Эллисон сумел разблокировать иммунную систему с помощью антител против белка-тормоза. Доктор изучал действие определенного клеточного белка Т-лимфоцитов (условное название CTLA-4). Он пришел к выводу, что этот белок тормозит работу Т- киллеров.

Ученый искал пути, как разблокировать иммунною систему. Ему пришла идея разработать антитело, которое свяжет белок-тормоз и заблокирует его функцию подавления иммунной системы. Джеймс Эллисон провел ряд экспериментов с мышами, зараженными paком. Его интересовал вопрос, поможет ли блокада белка (CTLA-4) антителами освободить иммунную систему для атаки paковых клеток.

Больных paком лабораторных мышей удалось вылечить с помощью терапии антителами, которые сняли торможение иммунного ответа и разблокировали противоопухолевую активность Т-лимфоцитов.

В 2010 году доктор Эллисон провел клинические исследования пациентов, больных меланомой (paк кожи). У части больных полностью исчезли остаточные следы paка кожи — как следствие иммунотерапии.

Вот так это выглядит на инфографике, созданной Нобелевским комитетом.


Иммунная система начнет активно уничтожать «чужие» клетки, если будет активирован Т-лимфоцит. Для его активации необходимо связаться клеточным рецептором с другими иммунными элементами, идентифицирующими «чужого» — антигенами. Теперь должен появиться клеточный усилитель иммунного ответа, но он заблокирован белком CTLA-4. Разблокировать его можно антителами против CTLA-4.

Слева на рисунке видно белок-тормоз и клеточный рецептор. Усилитель не работает (зеленый пупырышек).
Справа —  антитела (зеленого цвета) против CTLA-4 блокируют функцию торможения лимфоцитов, белок-тормоз нейтрализован антителом, клеточный усилитель подает усиленный  сигнал иммунной системе  и Т-лимфоциты начинают атаковать paковые клетки.

Молекула белка CTLA-4 появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что все наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить.

То есть, на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует за прием сигнала (и включение или выключение работы иммунитета). Немного выше рассматривалось, как сигнал «чужой» клетки Т-хелперы передают Т-киллерам — и после приема сигнала клетки-киллеры поражают чужеродные. Но молекула белка CTLA-4 перехватывает сигнал «чужой» и блокирует киллеров.

Ученый сумел антителами связать белок-ингибитор и освободить иммунную систему для атаки paковых клеток.

Открытие доктора Тасуку Хондзё

Доктор Тасуку Хондзё на несколько лет раньше также открыл белок-тормоз (PD-1 ), расположенный на поверхности клеток лимфоцитов.

Хондзё исследовал аналогичный белок иммунных клеток (PD1) и выяснил, что он работает как тормоз, сдерживая развитие опухоли и, одновременно, блокируя Т-киллеры.

Ученый также синтезировал антитела к PD-1, которые сняли блокировку и, как результат — усиленная иммунная атака на paковые клетки.

Как видите, одновременно оба ученые сделали открытие, как снять механизм торможения протеинами работы иммунной системы. После блокировки этих белков-тормозов антителами (к каждому конкретному протеину), развязываются руки иммунным клеткам и они активно убивают oнкoлoгические опухоли.

Обе блокирующие молекулы — CTLA-4 и PD-1 — и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint — контрольная точка).

В настоящее время проводится множество тестов и клинических опытов в области иммунотерапии paка и в качестве цели тестируются новые контрольные белки, обнаруженные нобелевскими лауреатами.

Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. Сейчас применяют шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.
Источник

Какие препараты используют для иммунотерапии paка: название, стоимость

В нашей стране используют препараты для иммунной терапии oнкoлoгических опухолей. Большинство из них недоступны по цене для обычных больных.

К ним относятся:

  • пембролизумаб (“Китруда”) — эффективен при paке легкого, меланоме
  • ниволумаб (“Опдиво”) — эффективен при paке почки, меланоме
  • ипилимумаб (“Ервой”)
  • атезолизумаб (“Тецентрик”)

Препарат Китруда — представитель группы моноклональных антител. Его особенностью является возможность получения благоприятных результатов даже при лечении метастатических форм злокачественных опухолей. Несмотря на то что в России Кейтруда зарегистрирован в конце 2016 года, купить его пpaктически не возможно даже в Москве и Санкт-Петербурге. Наши сограждане заказывают лекарство в странах Европы — Бельгии, Германии.

Стоимость одного флакона Кейтруда составляет 3290 евро.

Опдиво — более дешевый аналог Китруды.

Препарат Ервой. В качестве монотерапии назначают взрослым и детям старше 12 лет в дозе 3 мг/кг. Ервой вводят внутривенно на протяжении полутора часов каждые 3 недели в количестве четырех доз на курс лечения. Только по окончании терапии можно оценивать эффективность средства и ответную реакцию пациента.

Цена одного флакона препарата Ервой зависит от дозировки действующего вещества и составляет 4200 — 4500 евро за флакон 50 мг/10 мл и 14900 — 15 000 евро за флакон 200 мг/40 мл.

Тецентрик — препарат для терапии уротелиального paка, а также немелкоклеточного paка легких. Препарат можно купить не везде. Приобрести его можно в специализированных аптеках США, в Ватикане, в некоторых аптеках Германии, а также под заказ он поставляется в Израиль. Атезолизумаб является моноклональным антителом, специфичным к белку PD-L1.

Стоимость его – различная, в зависимости от того, где вы его приобретаете и через какую цепочку посредников он вам достался, составляет от 6,5 до 8 тыс. долларов США за один флакон.

Как видите, цена лечения не каждому по карману. Будем надеяться, что со временем, антитела против paка станут более доступными.

Врачи-иммунологи-oнкoлoги отмечают наличие побочных эффектов в виде аутоиммунных реакций организма, которые часто проходят после прекращения лечения.

Как итог статьи. За внедрение своих разработок в лечение больных paком Нобелевская премия по медицине-2018 присуждена Нобелевским лауреатам 2018 года: Джеймс Эллисон (James Patrick Allison) и Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo). Оба ученые сделали открытие, как снять механизм торможения протеинами работы иммунной системы и помочь иммунным клеткам расправиться с опухолью.

Кстати, недавно была опубликована еще одна статья по теме oнкoлoгии — применение амигдамина (витамин B17) для избавления от paковых клеток.

Посмотрите объяснения к открытию Нобелевских лауреатов в этом видео:

Прошу читателей: если статья понравилась — поделитесь информацией в соц. сетях — многие могут искать подобную информацию.

Будьте здоровы и берегите собственный иммунитет — тогда paк вас не коснется!

В статье использованы иллюстрации:
© Нобелевский Комитет по физиологии или медицине. Иллюстратор: Маттиас Карлен
Фото лауреатов Нобелевской премии — с сайтов chron.com и asahi.com.


Почему хрустят колени. 8 причин опасного хруста колен

Почему хрустят колени. 8 причин опасного хруста колен Узнайте причины, почему хрустят колени, что делать, если хруст продолжается длительный период, рассмотрим насколько опасен хруст суставов, как и когда их лечить...

02 12 2025 2:22:58

Но шпа при гипертонии

Но шпа при гипертонии Но шпа при гипертонии «Но-шпа» для нормализации давления Лекарственное средство «Но-шпа», благодаря своим спазмолитическим свойствам, расслабляющее...

01 12 2025 13:13:45

Настоящий мужчина»

Настоящий мужчина» А вот тут дети пусть сядут поедят, а мы у стеночки постоим и доедим за ними — они же дети, им же нужнее...

30 11 2025 15:30:52

Утро с любимыми пирожными

Утро с любимыми пирожными Но билет все-таки был куплен, и вечером пятницы я вышла из автобуса в новых незнакомых краях...

29 11 2025 3:14:39

Обширный инфаркт миокарда прогнозы

Обширный инфаркт миокарда прогнозы Обширный инфаркт миокарда прогнозы Последствия обширного инфаркта и шансы выжить Обширный инфаркт является наиболее опасной формой сердечного приступа. Он...

27 11 2025 18:31:14

Как понизить артериальное давление

Как понизить артериальное давление Как понизить артериальное давление Как снизить давление в домашних условиях без лекарств Кровяное давление может внезапно повыситься. У человека может...

26 11 2025 15:41:35

Бухта мечты Ласпи (Крым) - описание с фото, отдых и развлечение, отзывы

Бухта мечты Ласпи (Крым) - описание с фото, отдых и развлечение, отзывы Бухта Ласпи (Крым) фото:Территория Ласпи всегда была богата пресной водой, что и привлекало сюда древних людей...

25 11 2025 16:53:45

Шиповник сгущает или разжижает кровь – 7 фактов о его влиянии, а также рецепты отваров и чаев

Шиповник сгущает или разжижает кровь – 7 фактов о его влиянии, а также рецепты отваров и чаев Мы поговорим о том, как шиповник влияет на кровь и ее вязкость: разжижает ли он ее или, наоборот, сгущает? Расскажем, как он действует на сосуды и можно ли пить отвары и чаи на его основе при некоторых заболеваниях....

24 11 2025 20:27:21

Серебряная Беседка

Серебряная Беседка 4701 E 34...

23 11 2025 3:49:45

Колесо обозрения в Ярославле: описание, фото

Колесо обозрения в Ярославле: описание, фото 7EСчитается, что в Ярославль приезжают для того, чтобы увидеть старинные церкви и монастыри...

22 11 2025 15:20:47

Шелушатся брови и кожи над бровями на лбу: причины и что делать

Шелушатся брови и кожи над бровями на лбу: причины и что делать Почему шелушится кожа на лице? Данное явление влекут за собой множество причин, факторов, заболеваний различной этиологии. С некоторыми можно справиться самостоятельно, но другие требуют вмешательства врачей....

21 11 2025 12:48:29

Что делать если опоздал на авиарейс

Что делать если опоздал на авиарейс Подписаться...

20 11 2025 10:37:51

От чего возникает аритмия

От чего возникает аритмия От чего возникает аритмия Почему возникает аритмия сердца? В силу широкого распространения этой болезни сегодня не найти человека, который бы не слышал об...

19 11 2025 18:42:25

Реноваскулярная гипертензия что это такое

Реноваскулярная гипертензия что это такое Реноваскулярная гипертензия что это такое Реноваскулярная артериальная гипертензия (гипертония) Рассмотрим особенности реноваскулярной гипертензии, что...

18 11 2025 20:22:24

Утром накричать, вечером похвалить

Утром накричать, вечером похвалить Права, которые есть у детей, базируются на основных детских и человеческих потребностях...

17 11 2025 15:34:55

Легочная гипертензия что это такое у новорожденного

Легочная гипертензия что это такое у новорожденного Легочная гипертензия что это такое у новорожденного Легочная гипертензия новорожденных Легочная гипертензия новорожденных – состояние рефpaктерного...

16 11 2025 15:16:59

Как предотвратить инфаркт у женщин

Как предотвратить инфаркт у женщин Как предотвратить инфаркт у женщин 7 золотых правил профилактики инфаркта миокарда Инфарктом называется тяжелое кардиологическое заболевание, при котором...

15 11 2025 17:29:43

Достопримечательности Жироны: список, описание

Достопримечательности Жироны: список, описание Конечно же, Испания – это рай для тех, кто хочет отдохнуть на белоснежных и чистейших пляжах Средиземного моря...

14 11 2025 17:26:27

Пищевое отравление: виды, симптомы, лечение, первая помощь

Пищевое отравление: виды, симптомы, лечение, первая помощь Что такое пищевое отравление, причины и виды отравлений, как его предупреждать, что делать при отравлении взрослым и детям, беременным, его симптомы и лечение,...

12 11 2025 4:37:10

Достопримечательности Парижа: список, описание, фото

Достопримечательности Парижа: список, описание, фото Вид на Эйфелеву башнюГород, который является, пожалуй, самой популярной точкой на многочисленных туристических маршрутах, раскинулся на берегах величественной реки под названием Сена...

11 11 2025 11:47:33

Пещерный монастырь Качи-Кальон

Пещерный монастырь Качи-Кальон Географические координаты пещерного монастыря Качи-Кальон на карте Крыма GPS — N 44...

10 11 2025 15:51:49

Массаж шеи при гипотонии

Массаж шеи при гипотонии Массаж шеи при гипотонии Помогает ли точечный массаж при гипотонии Содержание Массаж при гипотонии является одним из самых эффективных средств, помогающих...

09 11 2025 16:40:29

Цикорий при брадикардии

Цикорий при брадикардии Цикорий при брадикардии Аритмия и цикорий Цикорий известен уникальными свойствами, что позволяют использовать его для снятия приступа аритмии. В народе...

07 11 2025 14:30:55

Сколько живут с аритмией сердца

Сколько живут с аритмией сердца Сколько живут с аритмией сердца Cколько живут с аритмией Аритмия относится к патологическим состояниям, хаpaктеризующихся существенным изменением частоты...

06 11 2025 13:38:33

Как избавиться от волос на лице навсегда: эффективные средства

Как избавиться от волос на лице навсегда: эффективные средства Советы, как избавиться от волос на лице в домашних условиях народными и профессиональными способами. Народные рецепты против волосатости на лице....

05 11 2025 14:16:33

Шиповник при гипотонии

Шиповник при гипотонии Шиповник при гипотонии Повышает шиповник давление или понижает? Влияние шиповника на давление неоднозначное – в некоторых случаях он его повышает, а в...

04 11 2025 9:45:43

Чабрец повышает или понижает давление: как трава влияет на его уровень, а также перечень рецептов на его основе

Чабрец повышает или понижает давление: как трава влияет на его уровень, а также перечень рецептов на его основе Поговорим о том, какое влияние оказывает чабрец на уровень артериального давления — повышает его или же понижает. Объясним, какие рецепты с тимьяном наиболее эффективны: чай, отвар или сбор с другими травами....

03 11 2025 16:32:28

Лакунарный инфаркт головного мозга

Лакунарный инфаркт головного мозга Лакунарный инфаркт головного мозга Лакунарный инфаркт мозга Термин, от которого происходит название лакунарный инсульт - «лакуна» был введен французским...

01 11 2025 8:54:13

Травы от брадикардии

Травы от брадикардии Травы от брадикардии Народные средства от брадикардии Нарушение сердечного ритма при брадикардии может эффективно контролироваться и лечиться...

31 10 2025 16:10:58

Достопримечательности Португалии: список, описание

Достопримечательности Португалии: список, описание Местные пейзажи восхищают вездесущей гармонией: цветущие гортензии и азалии, гoлyбой океан, черная застывшая вулканическая лава, лазурные озера и яркая зелень холмов...

30 10 2025 9:15:47

Как измерить артериальное давление в домашних условиях

Как измерить артериальное давление в домашних условиях Как измерить артериальное давление в домашних условиях Как правильно измерять давление человека? Норма кровяного давления — это показатель здоровья и...

29 10 2025 18:13:57

Моя эмигрантская Италия

Моя эмигрантская Италия Вот, к примеру, первым вопросом, с которым обратятся друг к другу незнакомые итальянцы, случайно повстречавшись за границей, будет: Откуда вы?...

28 10 2025 0:32:10

Церковь Святой Екатерины

Церковь Святой Екатерины Географические координаты Церкви Святой Екатерины в Феодосии на карте Крыма GPS N 45...

27 10 2025 3:17:47

Профилактика гипертонии народными средствами

Профилактика гипертонии народными средствами Профилактика гипертонии народными средствами Профилактика и лечение гипертонии народными средствами Гипертония (артериальная гипертензия) – заболевание,...

25 10 2025 19:46:24

Житие Евфросинии

Житие Евфросинии 8 января 1908 года в Одессе в семье юриста-криминолога Антона Керсновского родилась дeвoчка, которую назвали милым и даже забавным для нашего слуха именем Фрося — Евфросиния...

24 10 2025 23:51:34

Замок Нойшванштайн: история, описание, фото

Замок Нойшванштайн: история, описание, фото 9EВ красивейшем уголке Баварских Альп на высоком холме, поросшем тёмно-зелёными елями, величаво возвышается замок Нойшванштайн...

23 10 2025 0:41:47

Причины скачков артериального давления у женщин

Причины скачков артериального давления у женщин Причины скачков артериального давления у женщин Причины скачков давления, симптомы и лечение Почему скачет артериальное давление ( А Д) у человека? И какие...

22 10 2025 11:14:33

Родила ребенка - сиди дома

Родила ребенка - сиди дома Родила — и советов сыпется еще больше...

21 10 2025 1:19:16

Руанский собор во Франции: история, описание, фото

Руанский собор во Франции: история, описание, фото Интересно будет узнать, что город Руан называют «Городом ста Шпилей», из-за огромного количества высоких и красивых зданий с многочисленными шпилями, которые возвышаются в этом городе...

20 10 2025 18:34:17

Моя жена собирается за пять минут: антиутопия

Моя жена собирается за пять минут: антиутопия Моя технология заключается в том, что я начинаю заниматься проблемой выхода из дома с женщиной (а в случае с женщиной это именно проблема) за 1 (один) час до назначенного времени...

19 10 2025 6:24:58

Маяки Крыма

Маяки Крыма krym4you...

18 10 2025 2:10:15

Балаклавская бухта - фотографии и отзывы туристов, как добраться

Балаклавская бухта - фотографии и отзывы туристов, как добраться Морские свиньи, так называют дельфинов, облюбовали бухту и гонят сюда косяки рыбы...

16 10 2025 21:33:44

Заседание 131

Заседание 131 название...

14 10 2025 18:21:19

Еще:
Спорт и здоровье -1 :: Спорт и здоровье -2 :: Спорт и здоровье -3 :: Спорт и здоровье -4 ::